Por que o vírus da COVID-19 deixa algumas pessoas mais doentes do que outras? Durante anos, cientistas têm buscado respostas em uma parte crítica da maquinaria do sistema imunológico — conhecida como via do interferon. Lá, quando nossas células sentem uma infecção, elas liberam uma proteína conhecida como interferon, que avisa outras células para combater o vírus.

Estudos mostram que quando essa sinalização dá errado e leva o corpo a reagir de forma exagerada ou insuficiente, as pessoas têm mais probabilidade de desenvolver COVID grave ou prolongada. Falhas nessa via também foram implicadas em doenças autoimunes e câncer.

Mas pouco se sabe sobre o que, precisamente, causa essas falhas imunológicas.

Um novo estudo da CU Boulder, publicado em 12 de dezembro no periódico Cell , lança luz sobre o assunto ao identificar o que os autores descrevem como um " seletor de ajuste do sistema imunológico ", que se originou como um bug no código genético há dezenas de milhões de anos.

"Descobrimos que há uma classe inteira de variantes de proteínas subestimadas que podem ter um impacto imenso em nossa função imunológica", disse o autor sênior Ed Chuong, professor assistente do Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento e do Instituto BioFrontiers.

Seu laboratório demonstrou que uma variante específica de uma proteína chamada IFNAR2 atua como um seletor para regular a sinalização do interferon.

"Se pudermos manipular esse botão para aumentar ou diminuir o sistema imunológico, isso poderá ter amplas aplicações terapêuticas, desde infecções a distúrbios autoimunes e câncer."

Chuong estuda transposons, pedaços de DNA que se infiltraram em células de primatas há cerca de 70 milhões de anos e agora compõem mais da metade do genoma humano.

Alguns transposons, conhecidos como retrovírus endógenos, chegaram lá por meio de vírus antigos. Quando despertados, esses parasitas genéticos podem ajudar o câncer a sobreviver e prosperar. Outros, como os explorados no novo artigo, surgiram do próprio genoma, como bugs aleatórios surgindo no código-fonte de um programa de computador.

"Se você pensar em um gene como uma frase, um transposon é como uma palavra que salta para dentro da frase, tornando as instruções para a célula ligeiramente diferentes", explicou a primeira autora Giulia Pasquesi, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Chuong.

As células normalmente suprimem esses bugs, garantindo que apenas a versão correta do gene seja estimulada a agir, então os cientistas há muito tempo os veem como "DNA lixo" inerte.

Pasquesi decidiu desafiar essa suposição, procurando variantes genéticas formadas por transposons que fossem realmente importantes para a função imunológica humana.

Quando ela analisou dados de sequenciamento genético de última geração de tecidos e células humanas, ela encontrou 125 ocorrências em 99 genes.

Pasquesi e Chuong se concentraram em uma variante do receptor de interferon 2 (IFNAR2) — uma proteína crítica que atua como uma antena celular para o interferon, ativando outros genes que combatem infecções e câncer. Eles descobriram que a nova variante "curta" podia sentir o interferon, mas faltavam partes necessárias para transmitir o sinal.

Surpreendentemente, ela estava presente em todas as células e, muitas vezes, era mais abundante que a proteína normal, sugerindo que desempenhava um papel importante na imunidade.

Eles deram continuidade a estudos laboratoriais usando células com diferentes combinações das duas variedades de IFNAR2. Eles as expuseram a desafios imunológicos, incluindo infecções virais , descobrindo que a variante curta agia como uma "isca" que interfere na sinalização normal de IFNAR2. Quando eles removeram a variante curta do genoma, as células se tornaram muito mais sensíveis ao interferon, com respostas imunológicas mais fortes contra vírus, incluindo SARS-CoV-2 e vírus da dengue.

As descobertas sugerem que o equilíbrio entre as variantes do IFNAR2 atua como um "seletor de sintonia" para controlar a força da sinalização imunológica, e isso pode variar de pessoa para pessoa. Indivíduos que expressam níveis anormalmente altos da variante podem ser mais suscetíveis a infecções graves, enquanto pessoas que expressam níveis baixos podem ter inflamação crônica , problemas autoimunes como psoríase ou síndrome do intestino irritável, ou COVID Longa.

"Indivíduos diferentes são bem conhecidos por exibir diferenças em suas respostas imunológicas, mas as razões pelas quais isso ainda são mal compreendidas. Descobrimos um novo mostrador de controle que pode estar por trás de algumas dessas variações", disse Chuong.

A equipe entrou com um pedido de patente provisória e começou a desenvolver e testar compostos para atingir terapeuticamente o mostrador.

Em termos gerais, eles acreditam que a história do IFNAR2 é apenas a ponta do iceberg, e muitas outras funções imunológicas podem ser reguladas por esses caronas genômicos há muito ignorados.

"Nossas descobertas sugerem que analisar os cantos obscuros do genoma é essencial para fazer novas descobertas que melhorem a saúde humana", disse Chuong.